女性不孕的诱导排卵与处理

卵巢能否每月排出成熟的卵子是受孕的必要条件之一。在正常排卵的周期中受孕的机会亦仅25％。造成无排卵的原因多种多样，亦有程度上的差别，临床表现亦有所不同，如闭经、不规则出血、无排卵月经、月经稀发、闭经泌乳及多毛等等，但是无排卵是很多内分泌疾病的共同特点。近20年来对诱导排卵有了很大的进展，解决了不育妇女中由于无排卵的一个大问题。在诱导排卵之前，应掌握各种诱导排卵方法的作用原理，正确选择在不同情况下的治疗方法，了解其并发症，才能获得较好的疗效。使用诱导排卵药物时必需根据不同情况选择监测排卵的方法，了解是否有效才能提高疗效。

以下介绍几种用激素和药物诱导排卵的方法：

一、克罗米芬（Clomiphene）

克罗米芬是一种合成的非类固醇化合物，结构类似己烯雌酚（图 33-1）。临床使用为枸椽酸克罗米芬（clomiphene citrate，CC），可口服，国内商品名为舒经酚，国外商品名为Clomid，每片50mg。CC有两个异构体：顺式与反式。两者都具有抗雌激素与雌激素的作用，但各自强弱不同。顺式抗雌激素作用较反式强5倍，反式雌激素作用较顺式强10倍。国外曾有单纯的顺式或单纯的反式CC，但目前临床所用CC为二者的混合剂，以抗雌激素作用为主，同时有弱雌激素的作用。

自1956年开始合成CC并由Kistner（1960）与Greenblatt（1961）等应用于人类，发现能促进排卵后，此药已在临床广泛使用。大量的报道证明了它的疗效，恢复排卵率约为70％～80％，妊娠率约为30％～40％，治疗病种广，已成为诱导排卵的首选药物。

（一）作用原理

CC能与内源性雌激素竞争，在雌激素靶细胞内和雌激素胞浆受体结合，进入胞核，抑制补充雌激素受体而使靶细胞对雌激素不敏感，在下丘脑部位雌激素受体下降，解除了雌激素对下丘脑的负反馈作用，使下丘脑释放促性腺激素释放激素（GnRH），刺激垂体增加分泌FSH与LH，使卵泡生长发育成熟，分泌雌激素增多，达排卵前高峰，出现LH高峰，卵泡破裂排卵，形成黄体。CC并不直接刺激排卵，它诱发一系列类似正常排卵周期的激素改变（图 33-2）。CC在体内的作用时间比较短暂，口服5天后51％从尿排出，服标记CC后6周仍能从粪便中测到。CC无孕激素类、雄激素或抗雄激素的作用，亦不影响甲状腺或肾上腺功能。目前无证据证明CC在人类中有致畸作用。

CC能否诱导排卵，取决于下丘脑-垂体-卵巢轴的功能是否正常。一般功能失调较轻的病例用CC效果较好。临床上如无排卵月经、无排卵功能失调性子宫出血、多囊性卵巢综合征、避孕药后闭经，用黄体酮后有撤退性出血闭经患者，效果均较好。表明卵巢内有发育到一定程度的卵泡，分泌一定量的雌激素，有正反馈反应。用CC有效的患者亦并非每个用药周期都有效，有效与否取决于当时体内下丘脑-垂体-卵巢轴的功能状态。有时用CC后可发生刺激过度，出现多个卵泡发育成熟，或发生多胎。有时出现黄体功能不足，或未能达到排卵而仅使卵泡膜细胞黄素化。出现卵泡未破黄素化现象（luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS）。对雌激素低落的患者，由于抗雌激素作用可使雌激素水平更低，效果适得其反。凡属卵巢性闭经，或下丘脑-垂体功能不正常者均无效。有正常排卵月经周期的不育患者，不适于用CC治疗；由于它的抗雌激素作用，孕妇禁用，故使用前应除外妊娠。

（二）使用方法

1．单用CC：使用CC的剂量多数认为应从小剂量开始，疗效较好，副反应少。一般从月经或黄体酮撤退出血第2～5天开始，每日50mg连续5天。治疗期必须坚持测量体温，相当于排卵左右看宫颈粘液、阴道涂片或雌激素与LH测定，了解治疗效果是否出现排卵十分重要。若1～2个周期无效，可在下一周期加至每日100mg。在每日50mg剂量时约50％的患者可出现排卵，在每日100mg时25％排卵。一般在停药5～12天出现排卵。可用尿LH试纸预测排卵日以指导性生活的时间。北京协和医院1980年报告应用CC诱导排卵301例，有效率达75.7％，治疗不育199例，妊娠率可达29.6％。若用CC每日100mg连续5天仍不排卵，可增加每日剂量最大至150mg，更大的剂量疗效差且副反应大。撤退出血第5天开始用药疗效最好，645个周期中有效410个（63.6％），晚于第9天用药疗效即较差。未经撤退而直接用CC疗效更差，有效约为20.0％。亦有用药第一个周期无效，无双相BBT，亦无月经，而随接第二次用药后即出现排卵。亦有需多次用药后方有效。一般用药时仅当月有效，有时停药第二个周期仍有双相体温。

对雌激素水平高的患者，除每日加大CC剂量外，亦可延长用药时间。文献报道常规用药无效者可采用CC延长法，每日剂量150mg，每周期服药7天，若仍无效，下一周期增至9天；再无效，增至11天，……，以此类推，最长用药21天共87例，失访12例，最终排卵77例。北京协和医院报告用CC延长法26例，每日100mg用药7～11天，5例因各种原因未坚持治疗，最终排卵21例（80％）。妊娠6例共7次（29％）。由此可见，在雌激素水平高时常规应用CC治疗无效的患者延长用药时间仍有80％排卵，30％妊娠。多胎妊娠的危险性较低。

应用CC诱导排卵排卵率可达70～80％，亦有高达90％，区别主要在选择病人。诱导排卵3～6个月，20～25％可生育。治疗6个周期而未能怀孕时应暂停用。CC为抗雌激素药物，连续使用6个周期将降低雌激素水平，使宫颈粘液变稠，影响精子穿透。停用1～3个周期，恢复雌激素水平再重复治疗。雌激素水平低落时可出现血管舒缩症状、恶心、头痛等更年期症状，少数患者可出现视力模糊及闪光点或感觉异常，一般停药即可消失。视力的并发症应作为再次应用CC的禁忌证。卵巢过度刺激的发生率较低。

2．CC与其他药物联合应用：在不明原因闭经或采用其他药物治疗而仍不恢复排卵时可加用CC诱导排卵。

在医学辅助生育技术中CC与促性腺激素合用最为广泛。需要超促排卵时或闭经的患者先用CC以提高卵泡对促性腺激素反应的敏感性后再加用促性腺激素诱导排卵能减少促性腺激素用量与时间约50％，大量减少了费用。

高泌乳素血症患者用溴隐亭泌乳素水平降至正常而仍不恢复排卵时可加用CC成功的诱导排卵与怀孕。先天性肾上腺皮质增生伴高雄激素水平者，采用强的松治疗降低雄激素水平后若仍不排卵或甲低患者补甲状腺素后仍不排卵亦可加CC诱导排卵。

应用CC诱导排卵，卵泡能发育成熟分泌雌激素但未能排卵时可加用hCG 5 000～10 000IU模仿LH峰的作用而及时排卵。在24～36小时内性生活可怀孕。若排卵而黄体功能不足时加用hCG能改善黄体功能。

CC合并雌激素：用CC后患者雌激素水平未见上升，或因CC的抗雌激素作用，影响宫颈粘液量与质时，可考虑加用雌激素以改善下丘脑-垂体-卵巢系统的敏感性及改变宫颈粘液的量与质使适合于精子的生存与穿透。使用雌激素的方法，可先用小剂量雌激素1～3个周期，增加下丘脑-垂体-卵巢系统的敏感性，然后再用CC可提高疗效约50％。对宫颈粘液量少及粘稠的患者，可于服完CC后加用雌激素。为避免影响CC的排卵作用，可提前至周期第2天开始，当体内雌激素开始增加时加用外源性雌激素，设想这样既能改善宫颈粘液亦不致影响排卵，但总的疗效似乎不太理想。

二、促性腺激素（gonadotropin）

促性腺激素包括卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）与人绒毛膜促性腺激素（hCG）。

卵泡在最后发育过程中主要依赖于FSH，至排卵前需要LH高峰促排卵。

（一）促性腺激素的种类

目前常用的促性腺激素有HMG含FSH与LH各75IU，商品名Pergonal；现了解卵泡发育不需要LH而在80年代又有纯化的商品名Metrodin（urofollitropin）含FSH 75IU，仍含蛋白90％。更进一步纯化的产品Metrodin-HP（urofollitropin FSH）为高度纯化的促卵泡成熟激素含FSH 75或150IU，LH减少至11→0.001IU，含蛋白5％；90年代初又生产了基因重组FSH（r-hFSH）商品名果纳芬（gonal-F），含有92个氨基酸亚单位和111个氨基酸的亚单位，符合天然FSH的结构。1994年首次报道在妇女中比较了gonal-F 的临床应用。在体外gonal-F与Metrodin在刺激卵泡的作用相似，gonal-F不含LH可刺激卵泡发育。提高排卵与妊娠率。

（二）临床应用

促性腺激素应用于诱导排卵甚为广泛，目前应用范围有二大类：

1． 医学辅助生育技术。

2． 垂体与下丘脑性闭经中诱导排卵：凡属垂体促性腺激素分泌不足，或下丘脑促性腺

激素释放激素分泌不足，或用CC诱导排卵无效，而卵巢有原始卵泡并能反应者均可用FSH诱导排卵。由于个体反应差异很大，有效剂量与过度刺激之间差别很小，容易发生过度刺激，应重视预防发生。

雌激素低落的患者在治疗过程中需要严密监测摸索适合于个体的剂量，一般开始每日75IU，雌激素十分低落者可开始每日150IU，每5～7天后逐步增加1支，若卵泡发育至成熟达18～25mm，可用hCG 5 000～10 000IU促排卵并争取妊娠。用药一个月左右而仍无反应为失败可停药，若怀孕可继续用hCG增强黄体功能。

三、促性腺激素释放激素（gonadotropic releasing hormone,GnRH）

下丘脑分泌的GnRH与垂体前叶促激素细胞的特殊受体结合后能刺激合成与分泌LH与FSH。自从发现下丘脑脉冲式的分泌GnRH，垂体随着GnRH脉冲式的刺激而间断的分泌LH与FSH，进一步控制卵巢的周期改变，有人试用于下丘脑GnRH分泌不足的闭经与不育的妇女以诱导排卵。给药必须模仿生理性的GnRH脉冲式的释放，才能成功的诱导排卵，持续的给予GnRH将持续的激活GnRH受体，造成促激素的合成与分泌减少，即所谓的下调节或失去敏感作用，反而抑制了垂体与卵巢的功能。

此药诱导排卵仅适用于下丘脑GnRH分泌不足，而垂体与卵巢能有正常反应的患者。闭经患者FSH与LH测定低落时，应进一步行GnRH刺激试验。GnRH刺激试验证明垂体LH与FSH有良好反应者，适于用GnRH诱导排卵。从皮下、肌肉与静脉途径给药虽均能刺激垂体分泌LH与FSH，但仍以静脉给药最易预测效果。经鼻粘膜、肛门或阴道等途径，吸收量不易控制，用药量亦大，已停止使用。静脉注射必须模仿生理性的脉冲式给药，采用可随身携带的定时注射给药泵，每60～120分钟给药一次，能安全与有效的诱导排卵。Miller等用小剂量（1～5g）成功的诱导排卵与妊娠。此法比较复杂，静脉给药易发生感染和其他技术问题如静脉导管脱落等，使用不甚方便，研究者比较了促性腺激素与GnRH治疗结果，二者的排卵率与妊娠率相等。但应用促性腺激素的多胎妊娠率比GnRH治疗高（14％比8％），可能是由于前者比后者能刺激多个卵泡发育（48比19/每周期）所致。由于前者使用相对方便，已在临床大量使用，即便是由于GnRH分泌不足亦采用促性腺激素诱导排卵。

四、溴隐亭诱导排卵（参考第22章高泌乳素血症）

五、中医诱导排卵

中医理论肾主生殖功能，用补肾法治疗月经病及不育妇女能恢复月经及怀孕已有悠久的历史。1970年江西莲花县应用补肾及养血活血法中药人工周期治疗无排卵妇女，能恢复排卵及怀孕。刘奉五老中医经多年的临床实践，总结由血虚肾亏所引起闭经的经验方为“四二五合方”，即四物汤（当归、熟地、白芍、川芎）加二仙（仙茅、仙灵脾）加五子（菟丝子、覆盆子、枸杞子、五味子、车前子），亦为养血活血补肾法。赵松泉老中医用活血化瘀补肾法治疗闭经不育，亦有很多妇女达到怀孕。

北京协和医院按西医月经病的诊断分类和BBT监测排卵，用中医补肾与活血补肾法治疗95例各种月经失调患者。补肾基本方：熟地9g、首乌9g、菟丝子9g、肉苁蓉9g、仙茅9g、仙灵脾9g、女贞子9g、旱莲草9g、枸杞子9g、川断9g、淮山药15g、当归9g、阿胶12g，为补肾阴肾阳与养血健脾。活血补肾基本方：柴胡9g、赤芍9g、白芍9g、泽兰9g、坤草9g、刘寄奴9g、生蒲黄9g、牛膝9g、鸡血藤15g、女贞子15g、覆盆子15g、菟丝子9g、枸杞子9g、肉苁蓉9g、仙茅9g、仙灵脾9g、为活血化瘀与补肾阴肾阳。用法均为水煎剂，每日1剂。服法：在月经后连服7～10天，少者2～3剂。多者10余剂，然后观察BBT。亦有服3天停7天，每月服9剂。有周期者经期服3天，周期第12～13天再服3剂，每个周期服6剂。病情改变时根据辨证，随证加减。60～70年代国内因无诱导排卵药不少单位采用不同的补肾及活血药物或化瘀等药物亦取得诱导排卵的显著疗效。中医诱导排卵有效率按例计算为51.6％，怀孕率27.4％（表33-1）。

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中药治疗无并发症，但煎药比较麻烦，服用不甚方便。辨证准确疗效较高。

近年来上海妇产医院俞瑾教授对中药排卵进一步改进从理论与治疗发展到神经系统的调节，阐明了中医对神经系调节的理论依据。用以治疗多囊卵巢综合征，尤以高雄激素与胰岛素抵抗及高胰岛素血症患者诱导排卵有效。

六、其他药物诱导排卵

（一）肾上腺皮质激素

无排卵妇女若由于雄激素过多，而其雄激素系来自肾上腺，则可用肾上腺皮质激素如强的松或氟美松等抑制过多雄激素可恢复排卵。先天性肾上腺皮质增生的患者可调整所用肾上腺皮质激素的剂量达到恢复排卵月经后怀孕。对雄激素高的多囊性卵巢综合征患者进行功能试验区分雄激素来自卵巢或肾上腺。来自卵巢者，舒经酚有效；来自肾上腺者需加用肾上腺皮质激素能有效的诱导排卵。

（二）雌激素与/或孕激素

单用雌激素对直接诱导排卵疗效较差，但在某些妇女中亦能诱导排卵。如青春发育延迟或成熟延缓，用小剂量雌激素能促使垂体性腺轴成熟排卵。某些闭经患者雌激素水平低落，可先用小剂量雌激素使下丘脑-垂体-卵巢系统提高敏感性，然后再用诱导排卵药物，可取得较好的疗效。如用CC疗效不佳而雌激素低落时，先用小剂量雌激素几个周期后再用CC可提高诱导排卵的疗效。如因CC的抗雌激素作用，使宫颈粘液少而稠时，用雌激素亦能改善宫颈粘液条件而达到受孕。亦有用一次大剂量雌激素在某些妇女中出现排卵，可能当时缺乏雌激素高峰诱导LH高峰，而恰在当时给予大剂量雌激素，诱导了LH高峰而出现排卵。如何掌握用药时间和哪些病人能用大剂量雌激素诱导排卵尚难估计。用孕激素进行撤退性出血时有时亦出现排卵甚至妊娠。用雌、孕激素人工周期有时亦能诱导排卵。但雌激素与或孕激素总的诱导排卵率较低，因此较少用雌、孕激素诱导排卵。

（三）hCG可模仿LH高峰诱导排卵，亦能改善和延长黄体功能而维持早期怀孕。

七、黄体功能不足的治疗

目前监测黄体功能的方法尚不够精确，有待进一步改进。测量BBT，黄体期12天，或上升幅度不足0.5℃，子宫内膜经前活检成熟度若落后于标准2天，雌、孕激素浓度低于正常可诊断为黄体功能不足。有时黄体期12天，但个别日期黄体酮测定在正常水平，仍为黄体功能不足。妇女一生中可出现某些周期黄体功能不足。过多的周期出现黄体功能不足，应考虑是不育的原因。

黄体功能不足的原因取决卵子的发育与黄体的形成。改善黄体功能必须从周期开始，卵子发育成熟好，黄体功能亦将正常。如采用CC或促性腺激素诱导排卵即能改善黄体功能。亦有在黄体期补充黄体酮或用hCG改善黄体功能取得良好的临床效果。总之，需要进一步研究取得科学的资料，制订黄体功能不足的标准。

八、其他方法

（一）调节饮食与体重

体重指数27的肥胖妇女或17的消瘦妇女，患无排卵不育的危险性将比体重指数在20～25之间者分别高3.1与1.6倍。高体重指数引起的无排卵常见于多囊性卵巢综合征；低体重指数引起的无排卵常见于下丘脑性闭经，如神经性厌食，营养不良性闭经等。调节饮食、改善营养或减轻体重等均有可能恢复排卵月经与妊娠。

（二）卵巢楔形切除术

自从发现卵巢楔形切除术能使多囊性卵巢综合征患者出现排卵及甚至怀孕后，已在临床广泛应用。恢复规律的月经周期平均为80％，平均怀孕率为63％。楔形切除可能减少了卵巢产生的雄激素从而减少了腺外转化为雌激素。已证明楔形切除术后血清睾酮水平下降，亦有报道血清LH水平恢复正常。由于楔形切除术后可能出现粘连影响受孕，另外由于诱导排卵药CC的问世，使用方便、疗效高，楔形切除术已很少使用，仅用于少数疑有卵巢泡膜细胞增生的患者。

（三）腹腔镜下电灼卵泡亦能诱导排卵，但需破坏卵巢间质而减少雄激素分泌，类似楔形切除术。但术后可能发生粘连。

九、诱导排卵的监测

（一）BBT

BBT是了解有无排卵的简单有效的方法。简单易行，可长期使用，患者自己了解治疗过程，积极配合，掌握排卵期，易于取得成功怀孕，是目前最常用与简单有效的监测排卵的方法。

（二）B型超声监测排卵

随着B型超声（B超）的广泛应用，应用B超监测排卵已较普遍。B超可清楚地显示卵泡的大小和数量，观察卵泡的成熟情况，并掌握肌注hCG和性生活的时机，以提高排卵率和妊娠率。同时可根据卵泡的生长状况增加或减少药物的用量，预防OHSS的发生。

（三）雌激素

测定血E2水平在300～600g/ml为成熟卵泡水平，100g/ml卵泡发育不良，1 000g/ml已过度刺激。

（四）血清孕激素水平

测量血清孕激素水平的时间很重要。有人在早卵泡期测LH和FSH时同时测量孕激素是毫无意义的。亦有人在周期21天测量孕激素如遇排卵延迟，也不准确，一般测量孕激素的时间在BBT上升5～7天，第7天为高峰期。Hull等认为黄体中期血清孕激素水平15ng/ml者的周期妊娠率高于血清孕激素水平10ng/ml者。

（五）尿LH峰

对照BBT在排卵前开始每日测尿LH峰值可估计排卵日。LH峰值后36小时左右为排卵日。

（六）观察宫颈粘液的改变亦能有助于掌握排卵期性生活

诱导排卵过程中必须监测排卵，找出成功与失败的原因，为进一步改进取得科学依据。各种监测的方法均有一定的局限性，因此一般临床上监测卵泡发育时往往采用几种方法同时使用，统筹考虑，更为准确。

一、 生殖道炎症的治疗（参考第11章女性生殖器炎症）

其他某些少见的炎症需寻找病源，但一般不易发现，因而拖延治疗时间较久。

二、子宫内膜异位症治疗见第13章

三、不育的手术治疗

自开展医学辅助生育技术以来，不育的手术治疗已大为减少，尤以输卵管修补术成功率低，现已极少使用。绝育术后输卵管复通术自采用显微复通术以来，成功率较高，但与绝育方法关系密切，绝育术用Pomeroy法，复通后妊娠率达83.7％；包埋法，妊娠率66.7％；节育夹置峡部妊娠率可高达96.0％，仍较医学辅助生育技术简单经济。

因子宫病变不育而需手术者以子宫肌瘤剔除术较多，术后妊娠率可达50％左右。年轻者术后受孕率高，35岁以上者受孕率稍低，肌瘤常为多发性，有时不易剔尽，易于复发，可能需再次手术，则术后受孕率明显降低。肌瘤伸入宫腔，剔除时进入宫腔易致成宫腔粘连，影响受孕。

子宫畸形如双子宫或子宫纵膈较为多见。多数子宫畸形不影响生育。偶因着床部位不适于胎儿生长发育而多次流产者可行子宫整形术，若仅切开纵膈，缝合子宫切口者，术后怀孕率可高达67.8％。

总之，不育的治疗多数经一般的方法治疗，可以成功的怀孕与出生正常的婴儿，若经多次失败而无效，确符合医学辅助生育技术的适应证，应考虑采用医学辅助生育技术。